计算筛选天然产物发现新型芳香化酶抑制剂候选

原文：In Silico Identification of Natural-Product Aromatase (CYP19A1) Inhibitors via Integrated Molecular Docking and QSAR Modelling.
期刊：Bioinformatics and biology insights（影响因子 2.4） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性（ER+）亚型约占全部病例的70%–85%。这类肿瘤依赖雌激素信号进行增殖与存活，而芳香化酶（CYP19A1）作为催化雄激素转化为雌激素的限速酶，成为ER+乳腺癌内分泌治疗的核心靶点。第三代芳香化酶抑制剂（AIs）如来曲唑、阿那曲唑虽已显著改善患者预后，但获得性耐药及肌肉骨骼疼痛、骨密度下降、心血管并发症等系统性不良反应，仍推动着新骨架抑制剂的发现。

核心发现：从非洲天然产物库中锁定高亲和力候选

研究团队构建了一套整合“配体基定量构效关系（QSAR）建模”与“结构基分子对接”的计算流程，对 AfroDB 与 EANPDB 天然产物库进行虚拟筛选。基于 ChEMBL（v33）中3,068个独特化合物的数据，随机森林分类模型在独立测试集上 AUC 达0.95、准确率0.90、马修斯相关系数0.76；pIC50 回归模型 R² 为0.65、RMSE 为0.81。将模型用于1,871个 AfroDB 化合物后，361个被预测为活性，其中71个落在适用域（AD）内。

分子对接以人源芳香化酶晶体结构（PDB ID: 3S79）为受体，最优候选——一种异戊烯基二氢黄酮（5,7-dihydroxy-4'-methoxy-3'-(3-hydroxy-3-methylbut-1-enyl)-5'-(3-methylbut-2-enyl)flavanone）——结合亲和力达 -9.598 kcal/mol，在相同条件下优于来曲唑（-7.11 kcal/mol）与阿那曲唑（-7.617 kcal/mol）。对接方案经共结晶配体回撤验证（RMSD = 1.35 Å），相互作用分析确认其与 Arg115、Phe221、Thr310、Val370、Met374、Phe430 等关键活性位点残基接触。ADMET 分析显示，65% 优先命中物满足 Lipinski 五规则，95% 符合 Veber 口服生物利用度标准。

方法亮点：数据清洗与双策略互补

为降低 ChEMBL 多来源实验的标注噪声，作者剔除了 IC50 处于1–10 µM“灰区”的化合物，仅保留强活性（≤1,000 nM）与真实无活性（≥10,000 nM）样本训练分类器（图1展示了多测定间 pIC50 变异分布）。训练集近邻 Tanimoto 相似性分布（图2）与 AfroDB 化合物相对训练集的相似性分布（图3，AD 阈值0.500、均值0.331）共同界定了模型外推边界。QSAR 高效但受数据质量限制，对接提供机制视角却受打分函数制约；二者串联形成共识筛选，提升了命中可信度。研究遵循 TRIPOD+AI 机器学习报告规范。

应用意义：可复现框架助力下一代 AI 发现

该工作提供了一套可重复的计算框架，将非洲药用植物来源的天然产物化学空间引入芳香化酶抑制剂发现。天然产物结构多样、经进化优化，可能带来替代结合模式与更低脱靶效应。所 prioritised 的候选物为后续实验验证提供了高置信起点，也有望为克服现有 AIs 耐药与毒性、发展个体化内分泌治疗拓宽分子选项。

关键图表

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