罕见IFT122新生突变通过MEK/ERK轴增加儿童特发性葡萄膜炎易感性

原文：A Rare De Novo Missense Mutation in IFT122 Confers a Genetic Susceptibility Factor of Idiopathic Pediatric Uveitis Via Trio-based Whole-Exome Sequencing.
期刊：Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)（影响因子 14.1） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

儿童特发性葡萄膜炎（idiopathic pediatric uveitis, IPU）是导致儿童不可逆视力丧失的重要原因之一。在发展中国家，葡萄膜炎相关视力损伤占比可超过25%；而在中国队列中，IPU更占到了全部儿童葡萄膜炎病例的约71.3%。与成人相比，儿童患者起病隐匿、病程慢性且常无症状，诊断延迟普遍，且对常规治疗易耐药。由于缺乏明确的系统性自身免疫或感染病因，其遗传与分子机制长期不明。

核心发现：一个罕见新生错义突变

研究团队对28个汉族IPU核心家系（患儿及其未患病父母）进行了基于“trio”的全外显子测序，并在1953例散发病例中开展目标区域测序。结果在一个家系中发现IFT122基因的一个罕见新生错义突变——第773位丙氨酸变为谷氨酸（p.Ala773Glu, A773E）。该变异在千人基因组、ESP6500、gnomAD等公共数据库中均不存在，且在1953例散发患者中也未检出（图1A）。

生物信息学分析显示，A773E位于跨物种高度保守位点，多种软件预测其为有害突变；AlphaFold结构建模提示该突变会引起IFT122蛋白构象显著改变（图1B、1C）。表达谱分析表明，IFT122在眼组织（睫状体、虹膜、脉络膜、视网膜）及RPE细胞中高表达，而在免疫细胞中表达较低，提示其可能通过影响视网膜色素上皮（RPE）功能参与疾病。

功能实验进一步证实：在体外和体内模型中，IFT122-A773E突变会增加炎症因子分泌、加剧血-视网膜屏障（BRB）损伤（图2、图3）。蛋白质组学分析发现，突变型IFT122上调转录因子AP-1亚基FRA1的表达；机制上，A773E增强了IFT122与IFT43的相互作用，并上调钙通道，进而激活MEK/ERK信号轴，最终通过MEK/ERK/FRA1通路提高IPU易感性。

方法亮点：从家系到功能验证的闭环

本研究采用“trio-based WES + 大样本靶向测序 + 多组学功能验证”的策略：先以28个核心家系锁定de novo变异，再用1953例独立队列排除常见多态；随后结合Sanger验证、AlphaFold结构预测、原代RPE细胞实验及EAU小鼠模型，完成了从遗传关联到分子机制的完整证据链。

应用意义

该研究首次将IFT122与IPU遗传易感性联系起来，揭示了“纤毛内运输蛋白—钙通道—MEK/ERK/FRA1”这一全新致病轴，为理解IPU发病机制提供了理论依据，也为未来开发针对RPE屏障保护和MEK/ERK通路干预的精准治疗策略奠定了潜在靶点基础。

关键图表

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