前列腺癌免疫治疗新视角：不同癌相关成纤维细胞亚型如何塑造“冷肿瘤”

原文：The Role of Distinct Cancer-Associated Fibroblast Subtypes in Prostate Cancer Immunotherapy.
期刊：International journal of biological sciences（影响因子 10.0） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

前列腺癌是全球男性高发恶性肿瘤之一。据《柳叶刀》2024年报告预测，全球前列腺癌发病率将翻倍，相关死亡率可能上升高达85%。早期患者可通过手术和放疗获得较好疗效，但一旦进入晚期，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），治疗选择极为有限，长期预后很差。

以免疫检查点抑制剂（ICIs）和CAR-T细胞疗法为代表的免疫治疗，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等“热肿瘤”中取得突破；然而在前列腺癌中，这些疗法仅带来边际临床获益。III期临床数据显示，在标准化疗基础上加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗，并未给mCRPC患者带来总生存获益；即便是被认为具有免疫原性的CDK12变异亚群，使用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的PSA50缓解率也仅约9%。其根本原因在于前列腺癌具有高度免疫抑制的“冷”肿瘤微环境（TME）。

核心发现：CAF亚型共同构建免疫抑制网络

在这篇发表于《International Journal of Biological Sciences》（影响因子10.0）的综述中，作者系统梳理了前列腺癌中癌相关成纤维细胞（CAFs）的异质性及其在免疫逃逸中的核心作用。CAFs是肿瘤微环境中最丰富的基质成分，临床队列分析显示，前列腺癌不良预后与高CAF基质含量密切相关。

借助单细胞RNA测序、空间多组学与计算生物学，研究已超越传统“标志物分类”框架，转而依据功能状态和分子图谱定义CAF亚群。目前广泛认可的三类主要亚型为：肌成纤维细胞样CAF（myCAF）、炎症性CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF）。

如图1所示，在前列腺癌进展过程中，CAF亚型可发生动态转换。myCAF高表达α-SMA、Tagln等收缩蛋白基因，主要位于胶原密集区，负责细胞外基质沉积和纤维化重塑，形成阻碍T细胞浸润的生物物理屏障；iCAF则通过CXCL12-CXCR4、CCL2-CCR2等信号招募调节性T细胞、单核细胞、MDSC和M2型巨噬细胞，并分泌IL-6、PGE2、HGF等抑制树突状细胞成熟；apCAF亦参与免疫调节网络。如图2所示，不同CAF亚群与多种免疫细胞形成多层串扰，共同塑造免疫抑制微环境，驱动免疫治疗耐药。

方法亮点：从单细胞到空间多组学

该综述的方法学亮点在于整合了多重免疫荧光、原位杂交、类器官共培养及单细胞测序等前沿技术，并结合细胞间通讯计算工具，精细刻画CAF亚型的空间分布与功能状态。作者系统编目了各CAF亚型的鉴定方法和特征基因谱，为后续研究提供了标准化参考。

应用意义：迈向精准联合免疫治疗

如图3所示，靶向CAF的治疗策略正在兴起：可通过其表面标志物（如FAP）及下游通路削弱CAF活化与功能，从而逆转免疫抑制状态。该综述为理解前列腺癌免疫逃逸建立了理论框架，并为下一代“CAF靶向+ICI/CAR-T”的精准联合免疫治疗提供了转化路径。

总结而言，将“冷”肿瘤微环境重编程为“热”表型，是释放前列腺癌免疫治疗潜力的关键；而解析CAF异质性，正是打开这扇大门的重要钥匙。

关键图表

本文图片转载自 PMC 开放获取全文，仅供学习参考，请以原文为准。