心肌细胞RNF128通过稳定SERCA2a抑制病理性心脏肥厚

原文：Cardiomyocyte-Specific RNF128 Attenuates Pathological Cardiac Hypertrophy Progression by Stabilizing SERCA2a through Lys63-Linked Polyubiquitination.
期刊：Theranostics（影响因子 13.3） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

病理性心脏肥厚是心脏在长期高血压、压力负荷等不良刺激下发生的适应性不良重塑，典型表现包括心肌细胞增大、心功能下降和间质纤维化。若持续进展，可演变为心力衰竭。目前临床手段难以逆转晚期心肌重塑，因此解析其分子机制、尤其是钙循环失调等关键环节，对开发靶向疗法至关重要。

在心肌细胞中，SERCA2a是负责胞质钙离子回收的主要转运蛋白，承担约97%的钙循环任务，其蛋白稳定性直接关系舒张功能。近日，山东大学齐鲁医院团队在《Theranostics》（影响因子13.3）发表研究，首次揭示E3泛素连接酶RNF128是病理性心脏肥厚的关键抑制因子。

核心发现：RNF128缺失加重肥厚，过表达保护心功能

研究团队通过公共数据库、单细胞RNA测序（scRNA-seq）以及临床心肌样本和小鼠疾病模型分析发现，在人和小鼠的病理性心脏肥厚样本中，心肌细胞内的RNF128表达均显著下降（图1）。为验证其功能，他们构建了心肌细胞特异性RNF128敲除（RNF128cKO）小鼠，并采用cTnT-AAV9介导心肌细胞过表达RNF128。

在主动脉弓缩窄（TAC）和血管紧张素II（Ang II）诱导的两种肥厚模型中，RNF128缺失明显加剧心功能不全与病理性重塑（图2、图3）；相反，过表达RNF128则保护心脏功能。体外实验使用Ang II刺激新生小鼠心肌细胞（NMCMs）也获得一致结果。

机制突破：K63泛素化阻断SERCA2a的自噬降解

通过整合scRNA-seq、互作组谱和定量蛋白质组学，研究者锁定SERCA2a为RNF128下游靶点。机制上，RNF128直接结合SERCA2a，催化其第476位赖氨酸（K476）发生K63连接的多聚泛素化。这一修饰阻碍了自噬受体SQSTM1/p62对SERCA2a的识别，从而抑制自噬-溶酶体途径对SERCA2a的降解，维持钙处理稳态。

既往研究多关注SERCA2a经K48泛素化走蛋白酶体降解，或K628位点K63链被去泛素化酶移除的调控；本研究首次将SERCA2a的K63多聚泛素化与自噬-溶酶体降解联系起来，并明确RNF128是心脏中此前未被探索的保护性E3连接酶。

方法亮点与数据创新

• 多组学交叉：scRNA-seq + 互作组 + 定量蛋白组联合锁定靶点；
• 在体验证严谨：心肌特异性敲除与AAV9过表达双向操控，结合TAC和Ang II双模型；
• 临床关联：纳入瓣膜病肥厚、扩张型心肌病终末期心衰患者及无心血管病捐赠者心肌样本；
• 统计规范：以LVEF为主要终点做效能分析，GraphPad Prism 10进行参数/非参数检验。

应用意义

该研究将泛素化依赖的蛋白调控与心肌细胞钙处理直接关联，提示RNF128–SERCA2a轴可作为心力衰竭的新型治疗靶点。未来若能以小分子或基因递送方式提升心肌RNF128活性、稳定SERCA2a蛋白水平，或为逆转病理性重塑提供干预窗口。

关键图表

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