SOX4驱动卵巢癌浸润调节性T细胞免疫抑制与代谢新机制

原文：An integrated SOX4-driven transcriptional and metabolic program governs tumor-infiltrating regulatory T cells in ovarian cancer.
期刊：Theranostics（影响因子 13.3） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，由于起病隐匿、进展迅速且缺乏有效早筛手段，晚期患者五年生存率仅约25%。尽管抗血管生成药物和PARP抑制剂改善了部分患者预后，但免疫检查点阻断疗法在卵巢癌中总体效果不佳。其关键原因之一，是肿瘤微环境处于高度免疫抑制状态——其中调节性T细胞（Treg）大量浸润，压制了细胞毒性T细胞的抗肿瘤反应。然而，肿瘤浸润Treg（TI-Treg）具有高度异质性，其调控机制此前并不清楚。

核心发现：SOX4是TI-Treg的“身份开关”

南京医科大学第一附属医院等团队在《Theranostics》（影响因子13.3）发表研究，利用单细胞RNA测序与空间转录组技术，对卵巢癌患者肿瘤组织、癌旁组织及外周血中的CD4⁺CD25⁺CD127⁻ Treg进行高分辨率图谱构建（图1、图2）。研究共鉴定出9个转录特征不同的Treg亚群，发现肿瘤浸润的TI-Treg处于高度活化且强免疫抑制状态。

这些TI-Treg共同高表达TNFRSF4（OX40）、TNFRSF9（4-1BB）、TNFRSF18（GITR）和CTLA4等表面分子；其肿瘤内丰度越高，患者总生存期越差，且是独立预后因素。通过SCENIC调控网络分析，研究者首次将转录因子SOX4锁定为定义TI-Treg身份的核心调控子。空间转录组进一步显示，SOX4⁺ Treg在肿瘤边缘形成了一道“免疫调节屏障”（图3）。

机制上，SOX4可被缺氧微环境和TCR信号强烈诱导。它直接反式激活下游基因MT1X，维持线粒体功能与氧化磷酸化（OXPHOS）代谢适应；Cut&Tag图谱显示，敲除SOX4后OXPHOS相关位点染色质开放性下降。CRISPR-Cas9敲除SOX4会降低FOXP3及抑制性标志物表达，而过表达SOX4则以OXPHOS依赖方式增强FOXP3——使用药物抑制OXPHOS即可消除该效应。

方法亮点：多组学+功能验证闭环

研究整合了scRNA-seq、空间转录组、SCENIC调控推断、公共数据集（GSE184880、TCGA-OV）反卷积验证，以及体外缺氧/肿瘤条件培养、CRISPR扰动、过表达、Cut&Tag和代谢抑制等功能实验，形成了“图谱—机制—干预”的完整证据链。

应用意义

该研究不仅描绘了卵巢癌相关Treg的高分辨率图谱，还揭示SOX4通过“转录—代谢”双重程序维持TI-Treg的抑制功能。由于SOX4特异富集于肿瘤内Treg，靶向SOX4或其下游OXPHOS通路，有望选择性削弱肿瘤局部免疫抑制，而不影响外周Treg稳态，为卵巢癌免疫治疗提供了新靶点。

关键图表

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